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RESEARCH

HLA研究
Research for Human Leukocyte Antigen (HLA)

We are specialized in NGS-based genotyping and case-control association studies focusing on HLA genes with the aim for identification of sensitive and resistant HLA alleles against various diseases.

HLAとは？

HLA（Human Leukocyte Antigen、ヒト白血球抗原）とは、ヒトにおけるMHC（Major Histocompatibility Complex、主要組織適合性複合体）のことで、「自己」と「非自己」の認識といった免疫反応において重要な役割を担っています。HLAにはClass IとClass IIがあり、Class Iが感染細胞から 細胞障害性（キラー）T細胞への抗原提示に用いられる一方で、Class IIは抗原提示細胞からヘルパーT細胞への抗原提示に用いられます。

それらのHLA蛋白をコードするHLA遺伝子群は、補体成分の遺伝子や偽遺伝子と共に、6番染色体短腕の4Mbの領域に密集しています。HLA遺伝子の大きな特徴として、その「高度な多型性」が挙げられます。HLAの各遺伝子がそれぞれ数十以上のアリルを持っており、それらが「HLAハプロタイプ」と呼ばれるセットを形成し、子孫代々受け継がれていきます。HLAは臓器移植の現場で組織適合性の検査に用いられるだけでなく、様々な疾患において重要な感受性遺伝子であり、さらに集団・民族の近縁性の解明などの人類学的研究も応用することもできます。HLA遺伝子を研究することは、ヒトの遺伝と多様性を理解する上でたいへん重要です。

研究アプローチ

HLA遺伝子は、数多くのアリルを持っていることや、よく似た遺伝子が重複して存在していることから、他の遺伝子と比べて遺伝子型タイピングが容易ではありません。私たちは、HLAに特化した症例対照関連解析を実施し、様々な病気に対する感受性及び抵抗性HLAアリルの同定を目指しています。

また、DNA伸長時に産生されるプロトン（H+）を電気信号に変える「半導体チップ」を利用した「Ion S5」という次世代シークエンサーを利用して、個々のゲノムDNAの塩基配列決定を実施し、一塩基配列レベルの違いを見分ける精密な（4フィールドの解像度の）健常者HLAタイピングデータの取得とリファレンスデータの整備を行っています。

主な成果

私たちはこれまでに、睡眠障害・自己免疫疾患・感染症をはじめとして、ゲノムワイド関連解析を利用した疾患感受性遺伝子探索を実施したところ、多くの疾患においてHLA遺伝子領域が最も強い感受性を示しました。さらに、HLAを対象とした遺伝子型タイピングを実施することにより、それぞれ特定のHLAアリル又はハプロタイプが発症リスクを大きく上昇または減少させることを見出しました。
また、健常者約2,000人のHLAアリル頻度情報をMGeNDへ登録しました。

本研究に関する文献

Pollock NR, Farias TDJ, Kichula KM, Sauter J, Scholz S, Nii-Trebi NI, Khor SS, Tokunaga K, Voorter CE, Groeneweg M, Augusto DG, Arrieta-Bolanos E, Mayor NP, Edinur HA, ElGhazali G, Issler HC, Petzl-Erler ML, Oksenberg JR, Marin WM, Hollenbach JA, Gendzekhadze K, Cita R, Stelet V, Rajalingam R, Koskela S, Clancy J, Chatzistamatiou T, Houwaart T, Kulski J, Guethlein LA, Parham P, Schmidt AH, Dilthey A, Norman PJ. The 18th International HLA & Immunogenetics workshop project report: Creating fully representative MHC reference haplotypes. HLA. 2024. 103(6): e15568. Erratum in: HLA. 2024 104(1): e15615.
Hirayasu K, Khor SS, Kawai Y, Shimada M, Omae Y, Hasegawa G, Hashikawa Y, Tanimoto H, Ohashi J, Hosomichi K, Tajima A, Nakamura H, Nakamura M, Tokunaga K, Hanayama R, Nagasaki M. Identification of the hybrid gene LILRB5-3 by long-read sequencing and implication of its novel signaling function. Front Immunol. 2024. 15: e1398935.
Shirane M, Yawata N, Motooka D, Shibata K, Khor SS, Omae Y, Kaburaki T, Yanai R, Mashimo H, Yamana S, Ito T, Hayashida A, Mori Y, Numata A, Murakami Y, Fujiwara K, Ohguro N, Hosogai M, Akiyama M, Hasegawa E, Paley M, Takeda A, Maenaka K, Akashi K, Yokoyama WM, Tokunaga K, Yawata M, and Sonoda KH: Intraocular human cytomegaloviruses of ocular diseases are distinct from those of viremia and are capable of escaping from innate and adaptive immunity by exploiting HLA-E-mediated peripheral and central tolerance. Front. Immunol. 13:1008220, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Identification of the novel HLA-B*40:01:02:40 and HLA-B*40:01:02:41 alleles in a Japanese individual. HLA 100(5): 525-526, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: The HLA-B*15:02:01:05 allele identified by two next-generation sequencing methods in a Japanese individual. HLA 100(5): 522-523, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Genomic sequencing of the novel HLA-C*07:02:01:107 allele by next-generation sequencing in two Japanese individuals. HLA 100(4): 383-384, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Detection of the novel HLA-C*06:02:01:62 allele by next-generation sequencing in a Japanese individual. HLA 100(4): 379-380, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Detection of the HLA-B*15:01:74 allele, an HLA-B*15 variant discovered in a Japanese individual. HLA 100(4)365-366, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Full-length sequence of a novel HLA-C*03:03:01 allele, HLA-C*03:03:01:54 identified in a Japanese individual. HLA 100(4): 374-375, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Full genomic sequence of the novel HLA-C*14:132 allele identified using next-generation sequencing. HLA 100(3): 281-282, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Discovery of a novel HLA-B*40 allele, HLA-B*40:02:01:30 in a Japanese individual. HLA 100(4): 368-369, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: HLA-B*13:01:01:09, a variant of HLA-B*13:01:01:01, detected in a Japanese individual. HLA 100(3): 263-264, 2022.
Khor SS, Omae Y, Takeuchi JS, Fukunaga A, Yamamoto S, Tanaka A, Matsuda K, Kimura M, Maeda K, Ueda G, Mizoue T, Ujiie M, Mitsuya H, Ohmagari N, Sugiura W, and Tokunaga K: An Association Study of HLA with the Kinetics of SARS-CoV-2 Spike Specific IgG Antibody Responses to BNT162b2 mRNA. Vaccines (Basel) 10(4): e563, 2022.
Khor SS, Omae Y, and Tokunaga K: Characterization of the novel HLA-A allele, A*24:02:01:111 in a Japanese individual. HLA 100(2):148-149, 2022.
Kasai M, Omae Y, Khor S-S, Shibata A, Hoshino A, Mizuguchi M, and Tokunaga K: Protective association of HLA-DPB1*04:01:01 with acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion identified by HLA imputation. Genes Immun. 23(3-4): 123-128, 2022.
Khor SS, Omae Y, Nishida N, Sugiyama M, Kinoshita N, Suzuki T, Suzuki M, Suzuki S, Izumi S, Hojo M, Ohmagari N, Mizokami M, Tokunaga K. HLA-A*11:01:01:01, HLA-C*12:02:02:01-HLA-B*52:01:02:02, Age and Sex Are Associated With Severity of Japanese COVID-19 With Respiratory Failure. Front Immunol. 2021 Apr 22;12:658570. doi: 10.3389/fimmu.2021.658570. eCollection 2021.
Hashimoto, Shiho, Fumiaki Nakajima, Tadashi Imanishi, Yosuke Kawai, Kazue Kato, Takafumi Kimura, Shigeki Miyata, Minoko Takanashi, Miwako Nishio, Katsushi Tokunaga, and Masahiro Satake. Implications of HLA Diversity among Regions for Bone Marrow Donor Searches in Japan. HLA. 2020.