MENU

  1. HOME
  2. RESEARCH
  3. GWASデータを利用したHLA/KIR等免疫関連遺伝子領域のインピュテーション

RESEARCH

GWASデータを利用したHLA/KIR等免疫関連遺伝子領域のインピュテーション
Imputation of immune related gene genotypes from GWAS data

Experimental HLA/KIR typing is costly and experimentally laborious especially in experiment design with thousands of samples. In order to solve this problem, we have developed a highly accurate (average of 97%) population-specific HLA/KIR imputation system using only GWAS dataset as input.

研究背景

長年にわたるHLA研究の歴史の中で、HLA型の決定法は血清型（HLA-B27など）から遺伝子型（HLA-DRB1*15:01など）へと推移してきました。しかしながら、数千検体のDNAサンプルを対象としたHLAアリルの遺伝子型タイピングを実施すると、多くの時間と費用を必要とします。この問題点を解消するために、GWASデータを利用する様々なHLAアリル予測ソフトが開発されています。また、近年HLAと相互作用するKiller cell Ig-like receptor (KIR)やleukocyte Ig-like receptor (LILR) 等の免疫関連遺伝子の多型と疾患発症との関連が明らかとなってきています。

研究アプローチ

自己免疫疾患やナルコレプシーなどの疾患を対象としたGWASにおいては、HLA遺伝子領域に位置する数百のSNPsが疾患感受性と有意な関連を示します。HLA遺伝子領域の連鎖不平衡ブロック構造は非常に複雑であるため、直接発症に寄与するHLAアリルを特定することはほぼ不可能ですが、HLA遺伝子領域を対象としたインピュテーションを利用することで、それらのHLAアリルを予測することができる可能性があります。
ただし、日本人と欧米人の間でHLAアリル頻度の集団差が非常に大きいことから、現在までに開発されているソフトをそのまま日本人に適用しても、適切な結果は得られません。

主な成果

私たちは、HIBAGというソフトを用いて、HLA-A, B, C, DQB1, DRB1, DPB1にわたる99.8%以上のHLA遺伝子領域について、3,000名以上から構成される日本人パネルを作成し、ナルコレプシー感受性アリルを非常に高い確率で推定することに成功しました（HLA-DQB1*06:02は99.7%、HLA-DRB1*15:01は100%成功）。さらに、日本人パニック症候群を対象としたパスウェイ解析でもこの方法を適用することができました。また、KIR遺伝子領域についても日本人リファレンスパネルを作成し、インピュテーションシステムを構築しました。

GWAS研究を実施されており、疾患感受性と直接関与するHLAアリルやKIRコピー数多型の同定に興味をお持ちの研究者の方は、是非私たちまでご連絡ください。

本研究に関する文献

Khor SS, Yang W, Kawashima M, Kamitsuji S, Zheng X, Nishida N, Sawai H, Toyoda H, Miyagawa T, Honda M, Kamatani N, Tokunaga K: High-accuracy imputation for HLA class I and II genes based on high-resolution SNP data of population-specific references. Pharmacogenomics J 15(6):530-7, 2015
Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Kashiwase K, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Kojima H, Saji H, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Tokunaga K, Sasaki T: Immune-related pathways including HLA-DRB1*13:02 are associated with panic disorder. Brain, Behavior, and Immunity 46:96-103, 2015.
Liu J, Ye Z, Mayer JG, Hoch BA, Green C, Rolak L, Cold C, Khor SS, Zheng X, Miyagawa T, Tokunaga K, Brilliant MH, Hebbring SJ: Phenome-wide association study maps new diseases to the human major histocompatibility complex region. J Med Genet 53(10):681-9, 2016.
Nishida N, Ohashi J, Khor SS, Sugiyama M, Tsuchiura T, Sawai H, Hino K, Honda M, Kaneko S, Yatsuhashi H, Yokosuka O, Koike K, Kurosaki M, Izumi N, Korenaga M, Kang JH, Tanaka E, Taketomi A, Eguchi Y, Sakamoto N, Yamamoto K, Tamori A, Sakaida I, Hige S, Itoh Y, Mochida S, Mita E, Takikawa Y, Ide T, Hiasa Y, Kojima H, Yamamoto K, Nakamura M, Saji H, Sasazuki T, Kanto T, Tokunaga K, Mizokami M: Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. Sci Rep 6:24767, 2016.
Lee MH, Huang YH, Chen HY, Khor SS, Chang YH, Lin YJ, Jen CL, Lu SN, Yang HI, Nishida N, Sugiyama M, Mizokami M, Yuan Y, L'Italien G, Tokunaga K, Chen CJ; REVEAL-HCV Cohort Study Group: Human leukocyte antigen variants and risk of hepatocellular carcinoma modified by hepatitis C virus genotypes: A genome-wide association study. Hepatology doi: 10.1002/hep.29531. [Epub ahead of print]
Sugiura-Ogasawara M, Omae Y, Kawashima M, Toyo-Oka L, Khor SS, Sawai H, Horita T, Atsumi T, Murashima A, Fujita D, Fujita T, Morimoto S, Morishita E, Katsuragi S, Kitaori T, Katano K, Ozaki Y, Tokunaga K: The first genome-wide association study identifying new susceptibility loci for obstetric antiphospholipid syndrome. J Hum Genet 62(9):831-838, 2017.
Khor SS, Morino R, Nakazono K, Kamitsuji S, Akita M, Kawajiri M, Yamasaki T, Kami A, Hoshi Y, Tada A, Ishikawa K, Hine M, Kobayashi M, Kurume N, Kamatani N, Tokunaga K, Johnson TA: Genome-wide association study of self-reported food reactions in Japanese identifies shrimp and peach specific loci in the HLA-DR/DQ gene region. Sci Rep 8(1):1069, 2018.
Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M: Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. Hepatology doi: 10.1002/hep.29876. [Epub ahead of print]