Kawai Y, Watanabe Y, Omae Y, Miyahara R, Khor SS, Noiri E, Kitajima K, Shimanuki H, Gatanaga H, Hata K, Hattori K, Iida A, Ishibashi-Ueda H, Kaname T, Kanto T, Matsumura R, Miyo K, Noguchi M, Ozaki K, Sugiyama M, Takahashi A, Tokuda H, Tomita T, Umezawa A, Watanabe H, Yoshida S, Goto YI, Maruoka Y, Matsubara Y, Niida S, Mizokami M, and Tokunaga K: Exploring the genetic diversity of the Japanese population: Insights from a large-scale whole genome sequencing analysis. PLoS Genet. 19(12): e1010625, 2023.

国立国際医療研究センター、国立循環器病研究センター、国立精神・神経医療研究センター、国立成育医療研究センター、国立長寿医療研究センター共同で、ナショナルセンター・バイオバンクネットワークのバイオバンクの試料の全ゲノムシークエンス解析を実施し、がんや難病/希少遺伝性疾患の研究のために必須なコントロール（対照）データとなり得る質の高い、ゲノム情報を取得しました。
Ollila HM, Sharon E, Lin L, Sinnott-Armstrong N, Ambati A, Yogeshwar SM, Hillary RP, Jolanki O, Faraco J, Einen M, Luo G, Zhang J, Han F, Yan H, Dong XS, Li J, Zhang J, Hong SC, Kim TW, Dauvilliers Y, Barateau L, Lammers GJ, Fronczek R, Mayer G, Santamaria J, Arnulf I, Knudsen-Heier S, Bredahl MKL, Thorsby PM, Plazzi G, Pizza F, Moresco M, Crowe C, Van den Eeden SK, Lecendreux M, Bourgin P, Kanbayashi T, Martinez-Orozco FJ, Peraita-Adrados R, Beneto A, Montplaisir J, Desautels A, Huang YS; FinnGen; Jennum P, Nevsimalova S, Kemlink D, Iranzo A, Overeem S, Wierzbicka A, Geisler P, Sonka K, Honda M, Hogl B, Stefani A, Coelho FM, Mantovani V, Feketeova E, Wadelius M, Eriksson N, Smedje H, Hallberg P, Hesla PE, Rye D, Pelin Z, Ferini-Strambi L, Bassetti CL, Mathis J, Khatami R, Aran A, Nampoothiri S, Olsson T, Kockum I, Partinen M, Perola M, Kornum BR, Rueger S, Winkelmann J, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Shimada M, Tokunaga K, Rivas M, Pritchard JK, Risch N, Kutalik Z, O'Hara R, Hallmayer J, Ye CJ, and Mignot EJ: Narcolepsy risk loci outline role of T cell autoimmunity and infectious triggers in narcolepsy. Nat. Commun. 14(1): 2709, 2023.

過眠症であるナルコレプシーについて国際的な共同研究により、本疾患においてこれまでで最大規模の日本人を含む多集団のゲノムワイド関連解析を実施し、ヒト白血球抗原(HLA)やT細胞受容体α鎖をコードする遺伝子(TRA)を含む既知の疾患関連遺伝子の再現性を確認すると共に、新たに7つの疾患関連遺伝子領域の同定に成功しました。
Barry A, McNulty MT, Jia X, Gupta Y, Debiec H, Luo Y, Nagano C, Horinouchi T, Jung S, Colucci M, Ahram DF, Mitrotti A, Sinha A, Teeninga N, Jin G, Shril S, Caridi G, Bodria M, Lim TY, Westland R, Zanoni F, Marasa M, Turudic D, Giordano M, Gesualdo L, Magistroni R, Pisani I, Fiaccadori E, Reiterova J, Maringhini S, Morello W, Montini G, Weng PL, Scolari F, Saraga M, Tasic V, Santoro D, van Wijk JAE, Milošević D, Kawai Y, Kiryluk K, Pollak MR, Gharavi A, Lin F, Simœs E Silva AC, Loos RJF, Kenny EE, Schreuder MF, Zurowska A, Dossier C, Ariceta G, Drozynska-Duklas M, Hogan J, Jankauskiene A, Hildebrandt F, Prikhodina L, Song K, Bagga A, Cheong H 2nd, Ghiggeri GM, Vachvanichsanong P, Nozu K, Lee D, Vivarelli M, Raychaudhuri S, Tokunaga K, Sanna-Cherchi S, Ronco P, Iijima K, and Sampson MG: Multi-population genome-wide association study implicates immune and non-immune factors in pediatric steroid-sensitive nephrotic syndrome. Nat. Commun. 14(1): 2481, 2023.

国際共同研究により、日本人を含む世界の6つの民族からなる計2,240例の小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群と健常コントロール計36,023例を対象として、多民族GWASメタ解析や民族特異的GWASメタ解析等を実施し、HLAクラスIIなどの4つの既知の疾患感受性遺伝子に加え、新たに7つの疾患感受性遺伝子を同定しました。
Phelan J, Gomez-Gonzalez PJ, Andreu N, Omae Y, Toyo-Oka L, Yanai H, Miyahara R, Nedsuwan S, de Sessions PF, Campino S, Sallah N, Parkhill J, Smittipat N, Palittapongarnpim P, Mushiroda T, Kubo M, Tokunaga K, Mahasirimongkol S, Hibberd ML, and Clark TG: Genome-wide host-pathogen analyses reveal genetic interaction points in tuberculosis disease. Nat. Commun. 14(1): 549, 2023.

国際共同研究により、宿主である結核患者のヒト全ゲノム情報と病原体である結核菌の全ゲノム情報の両方を用いたゲノムワイド関連解析を行い、FSTL5遺伝子領域に加え、インターフェロンγによる宿主免疫防御に関わる DAP遺伝子領域や RIMS3遺伝子領域など、新たな8つの疾患関連遺伝子領域の同定に成功しました。
Liu Z, Liu R, Gao H, Jung S, Gao X, Sun R, Liu X, Kim Y, Lee HS, Kawai Y, Nagasaki M, Umeno J, Tokunaga K, Kinouchi Y, Masamune A, Shi W, Shen C, Guo Z, Yuan K; FinnGen; International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium; Chinese Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium; Zhu S, Li D, Liu J, Ge T, Cho J, Daly MJ, McGovern DPB, Ye BD, Song K, Kakuta Y, Li M, and Huang H: Genetic architecture of the inflammatory bowel diseases across East Asian and European ancestries. Nat. Genet. 55(5): 796-806, 2023.

日本、中国、韓国、そして米国の研究グループとの国際共同研究を通して、1万人を超える東アジア人の炎症性腸疾患患者の大規模な遺伝子解析を初めて行い、東アジア人の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）に特徴的な80か所の感受性遺伝子を報告しました。
Butler-Laporte G, et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: Results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 18(11): e1010367, 2022.

大規模な国際共同全エクソーム解析研究に参加し、COVID-19重症化に関わる稀な遺伝子変異を見出しました。
Miyagawa T, Tanaka S, Shimada M, Sakai N, Tanida K, Kotorii N, Kotorii T, Ariyoshi Y, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kanbayashi T, Imanishi A, Ikegami A, Kamei Y, Hida A, Wada Y, Miyamoto M, Takami M, Kondo H, Tamura Y, Taniyama Y, Omata N, Mizuno T, Moriya S, Furuya H, Kato M, Kato K, Ishigooka J, Tsuruta K, Chiba S, Yamada N, Okawa M, Hirata K, Kuroda K, Kume K, Uchimura N, Kitada M, Kodama T, Inoue Y, Nishino S, Mishima K, Tokunaga K, and Honda M: A rare genetic variant in the cleavage site of prepro-orexin is associated with idiopathic hypersomnia. NPJ Genom. Med. 7(1): e29, 2022.

原因不明で、治療も難しい特発性過眠症の遺伝要因、オレキシン前駆体遺伝子のアミノ酸置換を伴う稀な変異を世界で初めて見出し、機能的解析を行いました。
Kawazu M, Ueno T, Saeki K, Sax N, Togashi Y, Kaneseki T, Chida K, Kishigami F, Sato K, Kojima S, Otsuka M, Kawazoe A, Nishinakamura H, Maeda Y, Yamamoto Y, Yamashita K, Inoue S, Tanegashima T, Matsubara D, Tane K, Tanaka Y, Iinuma H, Hashiguchi Y, Hazama S, Khor SS, Tokunaga K, Tsuboi M, Niki T, Eto M, Shitara K, Torigoe T, Ishihara S, Aburatani H, Haeno H, Nishikawa H, and Mano H. HLA Class I analysis provides insight into the genetic and epigenetic background of immune evasion in colorectal cancer with high microsatellite instability. Gastroenterology 162(3): 799-812, 2022.

マイクロサテライト不安定性大腸がんにおいて、免疫細胞ががん細胞を攻撃する際の目印とされるHLAクラスI遺伝子群に多くの体細胞変異が生じて機能を失っていることを明らかとしました。
Cordell HJ, Fryett JJ, Ueno K, Darlay R, Aiba Y, Hitomi Y, Kawashima M, Nishida N, Khor SS, Gervais O, Kawai Y, Nagasaki M, Tokunaga K, Tang R, Shi Y, Li Z, Juran BD, Atkinson EJ, Gerussi A, Carbone M, Asselta R, Cheung A, de Andrade M, Baras A, Horowitz J, Ferreira MAR, Sun D, Jones DE, Flack S, Spicer A, Mulcahy VL, Byan J, Han Y, Sandford RN, Lazaridis KN, Amos CI, Hirschfield GM, Seldin MF, Invernizzi P, Siminovitch KA, Ma X, Nakamura M, Mells GF; Canadian PBC Consortium, Chinese PBC Consortium, Italian PBC Study Group, Japan-PBC-GWAS Consortium, US PBC Consortium, and UK-PBC Consortium: An international genome-wide meta-analysis of primary biliary cholangitis: novel risk loci and candidate drugs. J. Hepatol. 75(3): 572-581, 2021.

PBC-GWAS国際共同研究（参加国：イギリス、イタリア、カナダ、米国、中国、日本）で、総計PBC 10,516症例とコントロール 20,772例のGWASメタ解析を行い、新規PBC疾患感受性遺伝子領域21ヶ所を含む計60ヶ所の疾患感受性遺伝子領域を同定することに成功しました。
Gervais O, Ueno K, Kawai Y, Hitomi Y, Aiba Y, Ueta M, Nakamura M, Tokunaga K, and Nagasaki M. Regional heritability mapping identifies several novel loci (STAT4, ULK4, and KCNH5) for primary biliary cholangitis in the Japanese population. Eur. J. Hum. Genet. 29(8): 1282-1291, 2021.

ポリジェニック効果を考慮した領域内遺伝率推定法（Regional Heritability Mapping法; RHM）を新たに開発し、原発性胆汁性胆管炎のゲノム解析に応用することで、3箇所の新規領域を含む、合計7箇所の染色体上の疾患に関わる候補領域を同定し、新規候補領域の再現性の確認に成功しました。RHM 法は多因子疾患全般にも幅広く適用可能であり、今後の多因子疾患研究への貢献が期待されます。
Namkoong H, Omae Y, Asakura T, Ishii M, Suzuki S, Morimoto K, Kawai Y, Emoto K, Oler AJ, Szymanski EP, Yoshida M, Matsuda S, Yagi K, Hase I, Nishimura T, Sasaki Y, Asami T, Shiomi T, Matsubara H, Shimada H, Hamamoto J, Jhun BW, Kim SY, Huh HJ, Won HH, Ato M, Kosaki K, Betsuyaku T, Fukunaga K, Kurashima A, Tettelin H, Yanai H, Mahasirimongkol S, Olivier KN, Hoshino Y, Koh WJ, Holland SM, Tokunaga K, and Hasegawa N. Genome-wide association study in patients with pulmonary Mycobacterium avium complex disease. Eur Respir. J. 58(2): 1902269. 2021.

肺非結核性抗酸菌症の中でも特に感染症を引き起こす頻度が高いMAC菌（非定型抗酸菌複合体）による難治性呼吸器感染症である肺MAC症に対して、世界で初めてゲノムワイド関連解析を実施し、細胞内外のイオンやpHの調整に重要な役割を担うCalcineurin B homologous protein2領域の遺伝的変異が発症リスクと高い関連性を示すことを確認しました。さらに、国際共同研究により、この遺伝的変異が日本人以外の集団においても肺MAC症と関連していることを示しました。
Jia X, Yamamura T, Gbadegesin R, et al: Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome. Kidney Int. 98(5): 1308-1322, 2020.

国際共同研究により、タンパク尿を防ぐ腎糸球体スリット膜の構成タンパク質であるネフリンの遺伝子NPHS1が小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群の疾患感受性遺伝子であることを明らかにしました。
GenomeAsia100K Consortium. The GenomeAsia 100K Project enables genetic discoveries across Asia. Nature. 576(7785): 106-111, 2019.

アジア64カ国の協力による国際共同研究グループGenomeAsia100K Consortiumに参画し、アジアのさまざまな人類集団1,739人分の全ゲノム塩基配列の解析を行いました。この成果はアジアにおける今後のゲノム医学研究の発展のための基盤情報となることが期待されます。
Omae Y, Ito S, Takeuchi M, et al: Integrative genome analysis identified the KANNO blood group antigen as prion protein. Transfusion 59(7): 2429-2435, 2019.

37種類目の新たな血液型「KANNO（カノ）」を特定し、その後国際輸血学会の血液型命名委員会から認定を受けました。これは日本の研究グループが特定した初めての血液型です。
Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, et al: Strong association of HLA-DR/DQ locus with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome in the Japanese population. J Am Soc Nephrol 29(8): 2189-2199, 2018.

日本人の小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群患者の疾患感受性遺伝子がHLA-DR/DQ領域に存在することを見出し、小児ネフローゼ症候群の発症と最も関連の強いHLAリスクハプロタイプを同定しました。この研究成果によって、小児ネフローゼ症候群の発症機序の解明が期待されます。
Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, et al: Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. Hepatology 68(3): 848-858, 2018.

HBワクチンへの応答性に関連する遺伝要因を同定する事を目的とし、HBワクチン接種後の反応が異なる3群（低反応、中反応、高反応）でGWASおよびHLA関連解析を実施し、特定のHLA-DR-DQ分子によるHBs抗原の認識、およびBTNL2分子によるT細胞やB細胞の活性制御がHBワクチンの効果に重要な役割を果たすことを明らかにしました。
Omae Y, Toyo-Oka L, Yanai H, et al: Pathogen lineage-based genome-wide association study identified CD53 as a novel susceptible locus in tuberculosis. J Hum Genet 62(12): 1015-1022, 2017.

結核菌の遺伝的系統の情報を統合したヒトゲノム解析により、CD53 というヒトの遺伝子が特定の系統の結核菌感染における発症のしやすさと関わることを明らかにしました。結核患者のゲノムと病原菌である結核菌ゲノムの両方のゲノム情報を用いての統合的な解析は世界的にも例が無い独自のアプローチです。
Matsuura K, Sawai H, Ikeo K, et al: Genome-wide association study identifies a TLL1 variant associated with developing hepatocellular carcinoma after eradication of hepatitis C virus. Gastroenterology 152(6): 1383-1394, 2017.

C型肝炎ウイルス(HCV) 排除後の肝発癌に関わる遺伝要因を世界で初めて発見しました。HCV排除後の肝発癌リスクの高い患者群を絞り込むことが可能となり、肝癌の早期発見・治療につながる成果です。
Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, et al: Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cirrhosis in the Japanese population. Hum Mol Genet 26(3): 650-659, 2017.

全国の80ヶ所の拠点病院と連携して、オールジャパン体制で原発性胆汁性胆管炎（PBC）の分子コホート研究を推進することにより、日本人の新たなPBC疾患感受性遺伝子を同定しました。2012年にAm.J.Hum.Genet.に報告した日本人PBC疾患感受性遺伝子に続く成果で、今後はPBCの疾患発症経路の解明がすすむものと期待されます。
Miyadera H, Ohashi J, Lernmark A, et al: Cell surface MHC density profiling reveals instability of autoimmunity-associated HLA. J Clin Invest 125(1): 275-91, 2015.

1型糖尿病などの自己免疫疾患の発症に関連することが知られているHLA-DQタンパク質の安定性が、HLA-DQ遺伝子の型によって大きく異なることを見出しました。自己免疫疾患の発症機序の解明に貢献する成果です。
Okada Y, Wu D, Trynka G, et al: Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature 506(7488): 376-381, 2014.
Okada Y, Terao C, Ikari K, et al: Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population. Nat Genet 44(5): 511-517, 2012.
Okamoto K, Tokunaga K, Doi K, et al: Common variation in GPC5 is associated with acquired nephrotic syndrome.　Nat Genet 43(5): 459-463, 2011.

GWASを用いて、腎臓にある糸球体の異常によって蛋白尿などの症状がでるネフローゼ症候群の感受性遺伝子GPC5を同定しました。さらに、GPC5が腎臓において血液の不要な成分のみを尿として排出するフィルター構造の維持に関与していることも発見しました。
Kornum BR, Kawashima M, Faraco J, et al: Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet 43(1): 66-71, 2011.
Saito T, Fukai A, Mabuchi A, et al: Transcriptional regulation of endochondral ossification by HIF-2alpha during skeletal growth and osteoarthritis development. Nat Med 16(6): 678-686, 2010.
HUGO Pan-Asian SNP Consortium, Abdulla MA, Ahmed I, et al: Indian Genome Variation Consortium. Mapping human genetic diversity in Asia. Science 326(5959): 1541-1545, 2009.
Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al: Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 41(10): 1105-1109, 2009.

GWASを用いて、C型慢性肝炎の治療応答性とIL28Bとの非常に強い関連を見出しました。現在では、IL28B遺伝子型を治療前に検査することで、治療効果を高い確率で予測することができるようになっています。
Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al: Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet 41(6): 708-711, 2009.
Miyagawa T, Kawashima M, Nishida N, et al: Variant between CPT1B and CHKB associated with susceptibility to narcolepsy. Nat Genet 40(11): 1324-1328, 2008.

代表的な過眠症であるナルコレプシーの新たな感受性遺伝子同定のためにゲノムワイド関連解析を行い、CPT1B遺伝子の近傍に位置するSNPがナルコレプシーと関連することを見出しました。
Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al: Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 40(9): 1092-1097, 2008.
Nakatsuji N, Nakjima F, and Tokunaga K: HLA-haplotype banking and iPS cells. Nat Biotech 26(7): 739-740, 2008.
Yoshiura K, Kinoshita A, Ishida T, et al: A SNP in the ABCC11 gene is the determinant of human earwax type. Nat Genet 38(3): 324-330, 2006.
Kobayashi K, Nakahori Y, Miyake M, et al: An ancient retrotransposal insertion causes Fukuyama-type congenital muscular dystrophy. Nature 394(6691): 388-392, 1998.