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腎疾患研究
Research for Renal Disease

Our aim is to discover the true etiology of kidney deterioration by identifying the genetic factors for chronic kidney disease and contribute to the development of new therapy and prevention of disease.

研究背景

慢性腎臓病(CKD)とは、慢性的に(3ヶ月以上にわたり)腎臓機能の低下した病態で、その原因は糖尿病・高血圧・慢性糸球体腎炎・遺伝性疾患など多岐にわたります。また、小児ネフローゼ症候群は小児の慢性腎疾患で最も頻度が高く(小児10万人あたり6.5人/年)、小児慢性特定疾病に指定されている難病です。

これらの腎疾患は、遺伝的要因と生活様式などの複合的環境要因から生じる多因子疾患と考えられていますが、その発症メカニズムや病態に関しては十分に明らかにはなっていません。

研究アプローチ

私たちは、神戸大学小児科の飯島一誠教授、国立国際医療研究センターの野入英世博士などとの共同研究により、ゲノムワイド関連解析(GWAS)を含めた既存の遺伝学的解析手法や、次世代シークエンサーなどの最新技術を用いて、腎疾患の発症や病態の進展に関与する遺伝的要因を明らかにすることで、新たな治療法の開発や疾患の予防につなげることを目指しています。

疾患感受性と関連する遺伝子に対しては、東北大学東北メディカル・メガバンク機構(ToMMo)の全ゲノムシークエンスリファレンスパネル(2KJPN)を利用する全ゲノムインピュテーション解析や、臨床医学その他の多面的視野からの機能解析など、多分野のベクトルを双方向に結ぶことで、研究の深度を増しています。

主な成果

日本人におけるGWASを用いて、腎糸球体の異常によって蛋白尿などの症状がでるネフローゼ症候群の感受性遺伝子GPC5(グリピカン5)を同定しました。さらに、GPC5が腎臓において血液の不要な成分のみを尿として排出するフィルター構造の維持に関与しており、糖尿病性腎症において尿蛋白が急激に増加・悪化する症例との関連も発見しました。また、候補遺伝子アプローチにより日本人集団における各種腎疾患の発症感受性遺伝子多型の同定、解析を進めています。

日本人の小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群患者の疾患感受性遺伝子がHLA-DR/DQ領域に存在することを見出し、小児ネフローゼ症候群の発症と最も関連の強いHLAリスクハプロタイプを同定しました。

本研究に関する文献

Latt KZ, Honda K, Thiri M, Hitomi Y, Omae Y, Kawai Y, Teraguchi S, Ueno K, Nagasaki M, Mabuchi A, Kaga H, Komatsuda A, Noiri E, Tokunaga K. Identification of a two-SNP PLA2R1 Haplotype and HLA-DRB1 Alleles as Primary Risk Associations in Idiopathic Membranous Nephropathy. Sci. Rep. 8: 15576, 2018.
Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, Shono A, Khor SS, Omae Y, Kojima K, Kawai Y, Nagasaki M, Kaku Y, Okamoto T, Ohwada Y, Ohta K, Okuda Y, Fujimaru R, Hatae K, Kumagai N, Sawanobori E, Nakazato H, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Shima Y, Tanaka R, Ashida A, Kamei K, Ishikura K, Nozu K, Tokunaga K, Iijima K. Strong association of HLA-DR/DQ locus with Chilhood Steroid-sensitive Nephrotic Syndrome in the Japanese Population. J. Am. Soc. Nephrol. 29: 2189-2199, 2018.
Thiri M, Honda K, Kashiwase K, Mabuchi A, Suzuki H, Watanabe E, Nakayama M, Watanabe T, Doi K, Tokunaga K, Noiri E: High-density Association Mapping and Interaction Analysis of PLA2R1 and HLA regions with Idiopathic Membranous Nephropathy in Japanese. Sci. Rep. 6: 38189, 2016.
Okamoto K, Honda K, Doi K, Ishizu T, Katagiri D, Wada T, Tomita K, Ohtake T, Kaneko T, Kobayashi S, Nangaku M, Tokunaga K, Noiri E: Glypican-5 increases susceptibility to nephrotic damage in diabetic kidney. Am. J. Pathol. 185(7): 1889-98, 2015.
Okamoto K, Iwasaki N, Doi K, Noiri E, Iwamoto Y, Uchigata Y, Fujita T, and Tokunaga K: Inhibition of glucose-stimulated insulin secretion by KCNJ15, a newly identified susceptibility gene for type 2 diabetes mellitus. Diabetes 61(7): 1734-1741, 2012.
Okamoto K, Tokunaga K, Doi K, Fujita T, Suzuki H, Katoh T, Watanabe T, Nishida N, Mabuchi A, Takahashi A, Kubo M, Maeda S, Nakamura Y, Noiri E: Common variation in GPC5 is associated with acquired nephrotic syndrome. Nat. Genet. 43(5):459-463, 2011.
Okamoto K, Iwasaki N*, Nishimura C, Doi K, Noiri E, Nakamura S, Takizawa M, Ogata M, Fujimaki R, Grarup N, Pisinger C, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A, Hansen T, Yasuda K, Osawa H, Nanjo K, Kadowaki T, Kasuga M, Pedersen O, Fujita T, Kamatani N, Iwamoto Y, and Tokunaga K: Identification of KCNJ15 as a susceptibility gene in Asian patients with type 2 diabetes mellitus. Am. J. Hum. Genet. 86(1): 54-64, 2010.
Doi K, Noiri E, Maeda R, Nakao A, Kobayashi S, Tokunaga K, and Fujita T: Functional polymorphism of the myeloperoxidase gene in hypertensive nephrosclerosis dialysis patients. Hypertens. Res. 30(12): 1193-1198, 2007
Doi K, Noiri E*, Fujita T, and Tokunaga K: No-association of VEGF genetic polymorphisms in promoter - 5' UTR with end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 21(4): 1124-1125, 2006
Doi K, Noiri E*, Nakao A, Fujita T, Kobayashi S, Tokunaga K: Functional polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene are associated with development of end-stage renal disease in males. J. Am. Soc. Nephrol. 17(3): 823-830, 2006
Doi K, Noiri E*, Nakao A, Fujita T, Kobayashi S, and Tokunaga K: Haplotype analysis of NAD(P)H oxidase p22 phox polymorphisms in end-stage renal disease. J. Hum. Genet. 50(12): 641-647, 2005
Doi K, Doi H, Noiri E, Nakao A, Fujita T, Tokunaga K*: High-throughput single nucleotide polymorphism typing by fluorescent single-strand conformation polymorphism analysis with capillary electrophoresis. Electrophoresis 25:833-8, 2004